186
Kronik HCV
yaklaşık 9000 nükleotitten oluşur ve yapısal ile yapısal olmayan (NS) prote-
inleri oluşturur. Bir viral poliprotein üretildikten sonra üçü yapısal, geri kalan
yedisi NS proteinler olmak üzere on proteine ayrılır. Yapısal proteinler yeni
viral partiküllerin bir araya gelmesinde kullanılır ve viral RNA replikasyonu
için NS proteinleri destekler. DEA’lar virüsün yapısal ve yapısal olmayan pro-
teinlerini hedef alır ve sonuçta viral replikasyon ile enfeksiyon gelişimi durur.
Etki mekanizmaları ve terapötik hedeflerine göre dört sınıf DEA vardır: yapısal
olmayan (nonstructural-NS) 3/4A (NS3/4A) proteaz inhibitörleri (Pİ’ler), NS5B
nükleozid polimeraz inhibitörleri (NPİ’ler), NS5B non-nükleozid polimeraz in-
hibitörleri (NNPİ’ler) ve NS5A inhibitörleri
(Tablo 1)
(3, 4). Yapısal proteinler
nükleokapsid kor proteini ve zarf glikoproteinleri içerir. Yapısal olmayan pro-
teinler ise NS2/3 bölgelerini, NS3 serin proteaz RNA helikaz, NS3’ün NS4A
peptid kofaktörünü, NS5A proteini ve NS5B RNA-bağımlı RNA polimerazı
içerir.
NS3/4A Serin Proteaz İnhibitörleri
NS3/4A serin proteaz inhibitörleri, posttranslasyonel süreçte, dolayısıyla da
HCV replikasyonunda rol oynayan NS3/4A serin proteaz enziminin inhibis-
yonu yoluyla HCV replikasyonunu baskılar. Proteaz inhibitörleri (Pİ), NS3 ka-
talitik alanı ya da NS3/4A ilişkisini bloke ederek HCV’yi parçalar. Telaprevir
(TVR) ve boseprevir (BOC), birinci kuşak NS3/4A proteaz inhibitörleridir ve
PegIFN+RBV ile kombine edilerek genotip 1 HCV enfeksiyonunda kullanım
için onay almıştır. Ancak yan etkileri, direnç bariyerlerinin düşük olması, ilaç-
ilaç etkileşimleri ve daha etkili pek çok DEA’nın geliştirilmesi nedeniyle bu
ilaçlar klinik önemlerini yitirmiştir.
İkinci kuşak Pİ’ler simeprevir, paritaprevir, asunaprevir ve grazoprevir’dir.
İkinci kuşak Pİ’ler daha kolay tolere edilebilmelerinin yanı sıra, daha düşük
sayıda tablet olarak kullanıma uygunlukları ve doz aralıklarının geniş olmasıy-
la farmakolojik olarak daha gelişmiş özelliklere sahiptirler. Pİ’lerin direnç ge-
lişim bariyerleri düşük olmakla birlikte, diğer antiviral ajanlarla kombine kulla-
nımları direnç mutasyonlarının varlığını en düşük düzeye indirmektedir. Özel-
likle genotip 1 HCV enfeksiyonunda etkili olsalar da, diğer genotiplere karşı
da sınırlı etkililiğe sahiptirler. Diğer genotiplerde S3 proteazın aktif alanının
yüksek oranda korunmuş olmaması ve proteaz alanındaki sekans farklılıkları,
bu ilaç grubunun GT1 dışı genotiplerde sınırlı etkililiğinin nedenidir. Grazop-
revir bir yeni potent pangenotipik Pİ’dir. PI’ler genotip 1 HCV enfeksiyonunun
tedavisinde kullanılacak oral antiviral rejimlerin önemli bir bileşenidirler.
