161
dolayı zarf proteinleri, antiviral tedavi için potansiyel hedeflerdir. Ancak zarf
protein sekansları özellikle hipervariabl bölgede yüksek bir değişkenlik (va-
riability) gösterirler ve bu nedenle spesifik inhibitörlerin geliştirilmesi güçtür.
NS proteinleri arasında RNA bağımlı RNA polimeraz, hidrofilik bir fosfoprotein
olan NS5A ve NS3 serin benzeri proteaz HCV matürasyonunda ve replikas-
yonunda görev yapan enzimlerdir ve bu yüzden anti-HCV moleküllerinin ge-
liştirilmesinde en önemli hedef bölgeleri oluşturmaktadırlar
(Şekil 7)
.
Yakın zamana kadar HCV enfeksiyonunun standart tedavisi pegile interfe-
ron (pegIFN) ve ribavirin (RBV) kombinasyonu idi. Bu ilaçların konakçı immün
faktörlerini etkileyerek viral replikasyonu durdurucu etkileri, az miktarda da
direkt antiviral etkileri vardır (27,28). PegIFN ve RBV tedavisi pahalı ve pek
çok yan etkisi olan bir tedavi olmasına karşılık sınırlı etkili bir tedavidir. Bu
tedaviyle kalıcı virolojik yanıt (KVY) oranları genotip 1 hastalarda %50’nin al-
tındadır (29).
IFN ve RBV tedavisinin yan etkilerinin fazla, etkinliğinin ise az olması nede-
niyle yeni antiviral ajanlar geliştirilmiştir. Bunlar, direkt etkili antiviraller (DAA)
olarak adlandırılırlar. DAA’nın ilk ikisi, HCV proteaz inhibitörleri olan telaprevir
(TLV) ve boseprevirdir (BOC). 2011 yılında FDA onayı alan bu ilaçlardan sonra
bunlardan daha etkili ve daha iyi tolere edilebilen DAA ajanlar geliştirilmiştir.
Geliştirilen bu DAA ajanlar ile son birkaç yıl içinde HCV tedavisinde önemli
adımlar atılmıştır. Yüksek etkililik göstermesi, başka ilaçlarla etkileşiminin ve
yan etkilerinin minimuma indirilmesi ve çok iyi tolere edilmesi, dirence karşı
yüksek genetik bariyere sahip olması ve maliyetin düşük olması bu ilaçlar-
la ilgili istenilen özelliklerdir. Bu özellikleri taşıyan, onaylanmış ya da yakın
zamanda onaylanması beklenen replikaz bileşiklerinin yapısı ve membranla
ilişkileri
Şekil 4
’te gösterilmektedir (30).
NS3-4A Kompleksi
NS3 ve kofaktörü NS4A kompleksi nonkovalen bir komplekstir. NS3, 70-kDa
ağırlığında multifonksiyonel bir proteindir ve bunlardan biri N-terminalinin
1/3’ünde bir serin proteazı, diğeri C terminalinin 2/3’ünde bir RNA helikaz/
NTP’azdır. Her iki enzim aktivitesi de iyi tanımlanmıştır. NS3-4A kompleksi,
birinci ve ikinci jenerasyon proteaz inhibitörlerinin hedefidir
(Şekil 5)
. Prote-
az inhibitörlerinin potansiyellerinin yüksek olmasına karşılık kullanımlarında
bazı dezavantajlar vardır. Oldukça spesifiktirler, HCV’nin farklı genotiplerinde
NS3 proteaz amino asit dizilimlerinde anlamlı farklılıklar olduğu için proteaz
inhibitörleri her HCV genotipine karşı aynı oranda etkili değildir. Ayrıca HCV
Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları
