216
Kronik HCV
yüksek mutasyon sıklığına yol açmaktadır. Bu nedenle HCV enfeksiyonu
sırasında enfekte hastanın dolaşımında aynı viral partiküllere sahip homo-
jen bir HCV popülasyonu bulunmaz. Genetik olarak farklı ama birbirlerine
oldukça yakın varyantlardan oluşan bir havuz meydana gelir. Bu varyant
virüs havuzu, türümsü (quasispecies) olarak tanımlanır (8-11). Oluşan her vi-
ral varyantın farklı bir replikasyon kapasitesi vardır. Mutant virüslerin büyük
çoğunluğunda ciddi replikasyon defekti olmakla birlikte, bazıları yüksek
miktarda replike olabilirler. HCV türümsüleri virüse önemli derecede sağka-
lım avantajı sağlamakta ve virüsün yeni çevre koşullarına uyumunu kolay-
laştırmaktadır. Ayrıca antiviral tedavilerde dirence de neden olabilmektedir.
Bu yüzden ilaca dirençli HCV popülasyonları, herhangi bir antiviral tedavi
almamış hastalarda da görülebilmektedir. Klinikte direnç ile ilişkili bazal po-
limorfizmler göz ardı edilemez sıklıktadır (%10-15) ve bunların varlığı bazı
antiviral rejimlerde kötü virolojik yanıtla ilişkilidir (10,11). Ancak bu mutasyon
her zaman ilacın tamamen etkisiz olduğu anlamına gelmez.
Kolay direnç gelişen düşük genetik bariyere sahip antiviral ilaçların seçi-
ci baskısı altında virüs havuzundaki varyant virüsler arasından ilaca dirençli
olanlar baskın hale gelir (seleksiyona uğrar). Bunun sonucunda virüs yükün-
de artış ve dolayısıyla tedavi başarısızlığı ortaya çıkar. İlacın düzensiz alındı-
ğı durumlar da mutant virüslerin seçilmesine yol açar. Baskın hale gelen bu
dirençli yeni popülasyonun yeni bir tedaviyle ortadan kaldırılması o kadar da
kolay olmayabilir (1,12-14).
HCV enfeksiyonu tedavisinde ilaca karşı oluşan mutasyonlar diğer ilaç-
lara karşı da dirence neden olabilir. Buna çapraz direnç denilmektedir. İlaca
dirençli virüs miktarı HCV tedavisi bırakıldıktan sonra zaman içinde azalabilir
(15). Ancak hasta aynı etki mekanizmasına sahip ilaç gruplarından biri ile tek-
rar tedavi edildiğinde dirençli virüs suşu baskın hale gelir. Dirençli virüslerin
gelecekteki tedavi seçenekleri üzerinde ne gibi bir etkisi olacağı tam olarak
bilinmemektedir.
Etki mekanizmaları farklı olan, sinerjistik etki oluşturan ilaçların birlikte
kullanımı antiviral direnç olasılığını azaltmaktadır. Burada etkili, genetik ba-
riyeri yüksek ve en az yan etkisi olan doğru kombinasyonun oluşturulması
gerekmektedir. Etkili kombinasyon tedavileriyle direnç sorunu başlangıç-
ta tahmin edilen klinik öneme sahip olmayabilir (16,17). Çözülmesi gereken
sorun, ilaç direnç mekanizması hakkındaki günümüz bilgilerinin kullanılma-
sıyla daha yüksek antiviral potansiyele ve daha iyi direnç profiline sahip
ilaçların üretilmesidir.
