222
Kronik HCV
yonu merisitabine
in vivo
duyarlılıkta 3 ila 6 kat azalma yapmıştır. Merisitabin
içeren kombinasyonlarla yapılan klinik çalışmalarda pegIFN+RBV ile kombine
merisitabin verilen hastalarda S282T mutantların seçimine ait bir kanıt bulun-
mamıştır (42).
NA direnci ile ilişkili mutasyonlar naif hastaların NS5B polimeraz dizilerinde
saptanmamıştır. Diğer DAA’ların birçoğundan farklı olarak, NA pangenotipik
antiviral aktiviteye sahiptir. Yüksek direnç bariyeri ve primer direnç yokluğu
nedeniyle gelecekte interferonsuz DAA tedavilerde bu grup ilaçlar çok cazip
görülmektedir.
HCV Non-nükleozid İnhibitörleri
Non-nükleozid inhibitörleri NTP’ler ile yarışmacı olmaktan ziyade replikasyo-
nun başlangıcında enzimi bloke ederek etki ederler. Katalitik bölüm dışında
allosterik bölgelerde HCV polimeraz ile etkileşir ve fonksiyonunda kritik öne-
me sahip polimerazın üç boyutlu yapı değişikliğini önlerler. NNI için hedef
(NNI-1, NNI-2, NNI-3, NNI-4 ve NNI-5) olarak en az beş farklı allosterik bağ-
lanma yeri belirlenmiştir. Bu bölgeler sağ el şeklinde modellenen polimeraz
enziminin “thumb” konumu 1 ve 2 ile “palm” konumu 3, 4 ve 5 bölgelerinde
yer alır (1,36,43).
NS5B geni, HCV genomunun diğer kısımlarına göre daha az değişken ol-
makla birlikte, NNI’ların genetik bariyerleri düşüktür. Polimerazın farklı bölge-
leri ile etkileşim olduğundan farklı sınıflara ait NNI’lar arasında çapraz direnç
yoktur. Bununla birlikte “palm” bölgesinde bazı örtüşen direnç profilleri göz-
lenmiştir. Spesifik olarak C316Y/N ve Y448H mutasyonları sırasıyla NNI-3 ve
NNI-4 inhibitörlerine direnç ile ilişkili bulunmuştur (25,26).
NNI site-2 inhibitörü olan filibuvir NS5B polimerazın “thumb” 2 alanına bağ-
lanır. M423I/L/T mutasyonları, filibuvir direncinin ana nedenidir. Yüksek direnç
ve düşük replikasyon kapasitesine yol açar. VX-222, faz II aşamasında olan
diğer bir NNI-site 2 inhibitörüdür. Tedavi sırasında alevlenme, kodon L419,
R422 ve M423’de mutasyon seçimi ile ilişkili bulunmuştur. GS-9669 NS5B
site-2 inhibitörüdür. Genotip 1’e etkilidir.
In vitro
M423T mutasyonu alttip 1b
suşlarda ilaç etkisini 3 kat azaltır. Ayrıca R422K, L419M ve I482L mutasyonları
gösterilmiştir. GS-9669 genotip 1 hastalarında diğer DAA ile kombinasyon
tedavilerinde kullanılmaktadır (1) .
NNI site-3 inhibitörü olan setrobuvir ile ilgili faz II çalışmaları devam et-
mektedir.
In vitro
çalışmalarda setrobuvir dirençli mutasyonun seçilimi M414,
G554 ve D559 ile ilişkilendirilmiştir.
