218
Kronik HCV
ve RBV etkilerinden sorumludur.
In vivo
olarak RBV, HCV replikasyonu üzerin-
de anlamlı, ancak orta düzeyde ve geçici bir azalma yapmaktadır (22). Bu du-
rum, RBV’nin RdRp üzerinde zayıf inhibitör etkisine bağlı olabilir. Buna karşılık
bu etki RBV dirençli viral varyantların oluşumu için çok zayıf ve geçicidir (20,21).
Direkt Etkili Antiviral Ajanlar
PegIFN ve RBN ile ikili tedavi protokollerinin sınırlı etkiye ve kötü tolerabili-
teye sahip olması, KHC enfeksiyonu tedavisinde yeni arayışlara yol açmış ve
moleküler biyoloji bilgimizdeki artışla HCV’nin pek çok viral proteinini spesifik
olarak bloke eden ilaç molekülleri keşfedilmişitir. Bu bileşikler genel olarak
DAA olarak adlandırılmaktadır ve NS3/4A proteaz, NS5A proteinleri, NS5B
polimerazı içeren farklı proteinleri hedef alırlar.
Bu ajanların tekli, birbirleri ve RBV ve/veya pegIFN ile farklı kombinasyon-
ları
in vitro
,
in vivo
ve klinik çalışmalarda test edilmiş ve edilmeye devam
etmektedir. DAA Amerika ve Avrupa’da son zamanlarda klinik kullanıma gir-
meye başlamışlardır. Yenilerinin de yakın zamanda klinik kullanıma girmesi
beklenmektedir.
NS3/4A Proteaz İnhibitörleri
KHC enfeksiyonu tedavisi için onaylanmış ilk DAA, NS3/4A proteaz inhibi-
törleri (Pİ) olan TVR ve BOC’dir. Her iki ilaç da HCV’nin NS3/4A bölgesinde
kodlanan proteaz enzimine kovalent ve geri dönüşümlü olarak bağlanır. Böy-
lece enzimin aktivitesini bloke ederek virüs replikasyonunu durdururlar
.
IF-
N+RBV’ye Pİ’lerin eklenmesi (üçlü tedavi) genotip 1 hastalarda tedavi etkisini
önemli oranda artırmıştır. Ancak bu spesifik üçlü tedavi rejimlerinin karmaşık
tedavi protokolleri vardır. Alınan günlük ilaç sayısının fazla olması, ilaç etki-
leşimleri, viral monitörizasyon, ilaç sonlandırma kriterleri ve yan etkilerinden
dolayı sık kontroller hasta uyumunu azaltmaktadır
.
Başka bir önemli sorun
da antiviral dirençtir. İlk kuşak Pİ’ler viral replikasyonu baskılamada etkilidir
ancak kısa süreli tedavide bile direnç ortaya çıkmaktadır (1,4,13,23).
NS3 proteazın farklı pozisyonlardaki mutasyonlar Pİ’lere karşı duyarlılık
azalması ile ilişkilendirilmiştir. Birinci kuşak Pİ’lere direnç 36., 54., 55., 80.,
155., 156., 168. ve 170. pozisyonlarındaki aminoasit değişiklikleri sonucu olu-
şan mutasyonlar ile karakterizedir ve dirençli mutasyonlar genotip alttipleri ile
de farklılaşmaktadır (13,14,24-26).
