223
NS5A İnhibitörleri
NS5A viral proteini, replikasyon kompleksinin temel bir bileşeni olarak
HCV replikasyonunda ve konak hücre etkileşimlerinde önemli bir rol oynar.
HCV’ye karşı antiviral ilaçların bu yeni ailesi yakın zamanda bulunmuştur ve
replikasyon kompleksinin montajını inhibe eder (36).
Daklatasvir bu sınıftaki ilk bileşiktir. Farklı HCV genotiplerine karşı potent
antiviral aktivitesi vardır. Bununla birlikte daklatasvir ile virolojik yanıt genotip
1a ile karşılaştırıldığında, genotip 1b hastalarda daha yüksek oranlarda göz-
lenmiştir. Bu bulgular alttip 1b’de 1a’ya göre daklatasvir için daha yüksek ge-
netik direnç bariyeri olması ile açıklanabilir. Nitekim
in vitro
çalışmalarda ben-
zer pozisyonlarda mutasyonlar genotip 1b’nin duyarlılığında 3-28 kat kayıpla
sonuçlansa da, 1a’da bu kayıp 233-3350 kat arasında değişmektedir (44).
Direnç açısından
in vitro
ile klinik bulgular arasında iyi bir korelasyon gö-
rülmektedir. HCV genotip 1a’da M28, Q30, L31 ve Y93 pozisyonlarında, alttip
1b’de L31 ve Y93 pozisyonlarında amino asit değişiklikleri daklatasvir direnci
ile ilişkilidir. Daklatasvir özellikle HCV alttip 1a’da direnç için düşük genetik
bariyer ile karakterizedir ve tek mutasyon seçimi daklatasvir duyarlılığını kay-
betmek için yeterli olabilir. Klinik çalışmalarda tedavi başarısızlığı olan has-
talarda predominant NS5A dirençli mutasyonlar kodon 30, 31 ve/veya 93’te
saptanmıştır. Tedavi başarısızlığı olan hastalarda en yaygın direnç mutasyon-
ları ise Y93H, Q30H-Y93H, L31V-Y93H, L31I-Y93H, L31M-Y93H’dir (1,44,45).
Ledipasvir HCV alttipleri 1a ve 1b’ye karşı antiviral aktivitesi olan yeni bir NS5A
inhibitörüdür. İkinci dalga NS5A inhibitörleri (ledipasvir, BMS-766, ACH-3102,
MK-8742 ve IDX-719) daklatasvir tarafından seçilen dirençli varyantlara karşı
in
vitro
potent etki gösterirler. Örneğin alttip 1a’da sık seçilen bir mutasyon olan
Q30E daklatasvire yüksek düzeyde bir direnç (7500 kat) gösterirken, ledipas-
vir, BMS-766 ve MK-8742’ye 5-50 kat direnç gösterir. Bununla birlikte, NS5A
inhibitörleri arasındaki geniş çapraz direncin bu bileşiklerin çoğunda duyarlılık
kaybına neden olan 31. ve/veya 93. kodonlarındaki mutasyonlara bağlı olduğu
tahmin edilmektedir. Daklatasvir ile ledipasvir arasındaki çapraz direnç başlıca
L31 ve Y93 pozisyonlarındaki mutasyonların varlığına bağlı olarak beklenir (44).
Sonuçlar
Özellikle daha potent DAA rejimlerinin klinik kullanıma girmesi ile HCV te-
davisinde IFN bazlı kombinasyonlardan hızla uzaklaşılmaktadır. DAA’ların
Antiviral Direnç
