220
Kronik HCV
revir (MK-5172) ikinci kuşak Pİ olup günde bir kez oral olarak kullanılır. Daha
geniş HCV genotipine etkilidir.
İn vitro
olarak grazoprevir diğer Pİ’lere direnç
mutasyonu taşıyan (V36A/M, T54A/S, R155K/Q/T, A156S, V36M + R155K veya
T54S + R155K gibi) HCV virüslere karşı etkisini korur. Son zamanlarda yapılan
bir faz 2 çalışmada grazoprevir tabanlı tedaviyle HCV genotip 1’de %89-100
arasında KVY sağlanmıştır (30).
Tedavi naif hastalarda Pİ’lere direnç ile ilişkili doğal HCV polimorfizmlerinin
sıklığını değerlendiren, nüfusa dayalı örneklem kullanılarak yapılan çalışma-
larda deneklerin %1’den azında 36., 155., 156. veya 168. kodonda mutasyon
saptanırken, Q80K polimorfizmi alttip 1a’da NS3 proteaz sekanslarında %19-
48 sıklıkla bulunmuştur (27,31-33)
In vitro
çalışmalar, Q80K mutasyonunun simeprevire duyarlılığı azalttığını gös-
termiştir. Ancak sovaprevir, asunaprevir ve faldaprevir gibi diğer Pİ’ler için direnç
gösterilmemiştir. Q80K varlığı simeprevire duyarlılığı 10 kat azaltmaktadır.
In vivo
çalışmalar,
in vitro
gözlemleri desteklemektedir. Faz II ASPIRE ça-
lışmasında, HCV alttip 1a ile enfekte hastalarda simeprevir (100 mg doz) ile
Q80K polimorfizmi taşıyan hastalarda KVY %22 saptanırken, taşımayanlar-
da %70 saptanmıştır. Ancak simeprevir dozundaki artış (150 mg) ile Q80K
polimorfizmi varlığından bağımsız olarak KVY oranları benzer bulunmuştur
(Q80Q’de %61, Q80K’de %66 KVY) . Bir faz II klinik çalışmada pegIFN+RBV’ye
faldaprevir eklendiğinde 12 haftalık tedavi ile Q80K polimorfizminin KVY üze-
rinde önemli etkisi bulunmamıştır (1,34).
QUEST-1 ve QUEST-2 faz III klinik çalışmalarda, genotip 1 ile enfekte olan
hastalarda pegIFN+RBV ile birlikte simeprevirin güvenliği ve etkinliği değer-
lendirilmiş, Q80K polimorfizminin KVY oranları üzerindeki etkisi araştırılmıştır
(35). Q80K polimorfizmi olmayan HCV alttip 1a ile enfekte hastalarla karşılaş-
tırıldığında Q80K polimorfizmi olan hastalarda KVY düşük saptanmıştır (%84’e
karşı %58).
NS5B İnhibitörleri
HCV NS5B genomik bölge RNA-bağımlı RNA polimerazı (RdRp) kodlar. NS5B
RdRp enzimi palm (avuç), finger (parmak) ve thumb (başparmak) alanları ile
çevrili aktif bölgesi olan, üç boyutlu, sağ el şeklinde modellenen bir yapıya
sahiptir. RdRp primer olarak nükleotid trifosfat (NTP) kullanarak, negatif iplikli
RNA şablonundan viral genomu çoğaltır (36).
Kimyasal yapısına ve etki mekanizmasına bağlı olarak, spesifik NS5B inhibi-
törleri iki gruba ayrılırlar. Bunlar nükleos(t)id analogları (NA) ve non-nükleosid in-
