221
hibitörleridir (NNI). NA’lar yeni NTP’lerin eklenmesini engelleyerek erken zincir
sonlanmasına neden olan, polimeraz için alternatif NTP substratlarıdır. NNI inhibi-
törleri NTP’ler ile yarışmacı olmaktan ziyade replikasyonun başlangıcında enzimi
bloke ederek etki ederler (7,36).
Nükleos(t)id Analogları
Bu ailede yer alan bileşikler enzimin katalitik bölgesine bağlanmak için fizyo-
lojik NTP ile yarışmaya girerek HCV-RNA sentezini durduran alternatif NTP
substratlarıdır. RNA sarmalına sonraki NTP eklenemez. NA’ya zincir sonlandı-
rıcı da denir. NA direnç gelişimine karşı yüksek genetik bariyere sahiptir ve
tüm genotiplere karşı antiviral aktivitesi vardır (7,36,37).
Sofosbuvir bu ailenin onay alan ilk ilacıdır.
In vitro
çalışmalarda bu ilaç sı-
nıfına direnç gelişimi için mutasyonların polimeraz katalitik bölgenin içinde
veya yakınında olması gerektiği gösterilmiştir. Bu nedenle bu ilaç sınıfına kar-
şı gelişen dirençli suşlarda viral replikasyon için gerekli enzim aktivitesi ciddi
tehlikeye girmektedir.
S282T bu sınıfa karşı oluşan mutasyondur. Ancak klinik çalışmalarda
S282T mutasyonuna NA ile tedavi başarısızlığı olan hastalarda nadiren rast-
lanılmıştır (38,39).
Farklı HCV genotipleri ile alttiplerine karşı sofosbuvirin antiviral aktivitesi
in
vitro
test edilmiştir. S282T mutasyonu, tüm genotipler arasında sofosbuvire
karşı seçilen en sık mutasyondur, ancak yalnızca genotip 1’de sofosbuvire
karşı direnç oluşturmuştur. S282T mutasyonu içeren alttip 2a suşlar sofos-
buvire duyarlılıkta sadece ılımlı bir azalma göstermiştir (40). Dizi analizlerinde
genotip/alttipler arasında NA direnç profilinde farklılıklar ortaya çıkmaktadır.
Sofosbuvir ile alttip 1a’da S282T ile birlikte I434M mutasyonu gözlenirken,
alttip 1b’de sadece S282T görülmüştür. Alttip 2a replikonlarında, S282T
oluşmadan önce veya sonra en az beş ek mutasyon (T179A, M289L, I293L,
M434T ve H479P) saptanmıştır.
In vivo
çalışmalarda sofosbuvir ile tedavi başarısız hastalarda S282T mutas-
yonuna nadiren rastlanılmıştır. Klinik çalışmalardan gelen ilk verilerde sofosbu-
vir ile genotip 3 hastalarda KVY daha az saptanmıştır. Yeni bir çalışmada, geno-
tip 3 hastalarda sofosbuvir/RBV tedavi başarısını artırmak için tedavi süresinin
12 haftadan 24 haftaya çıkarılması veya pegIFN eklenmesi önerilmiştir. Sofos-
buvir ile alttip 1a ile 1b arasında KVY’de önemli bir fark gözlenmemiştir (16,41).
Merisitabin sitozin nükleozid analoğunun bir ön ilacıdır. Tüm genotiplere
karşı etkilidir ancak en yaygın olarak genotip 1’de çalışılmıştır. S282T mutas-
Antiviral Direnç
