219
HCV alttip 1a ile enfekte hastalarda esas olarak 36. ve 155. pozisyonlarda
mutasyon görülürken, HCV alttip 1b hastalarda 54., 55., 156. ve 170. pozis-
yonlarda mutasyon oluşmaktadır. HCV alttip 1b’de direnç gelişimi için 155.
pozisyonda iki nükleotid değişikliği gerekirken 1a için sadece bir değişiklik
yeterlidir. Nükleotid değişikliklerindeki bu fark HCV genotip 1b ile enfekte
hastalarda 1a ile enfekte olanlardan daha fazla direnç bariyeri olmasını açık-
lamaktadır (13,14,26,27).
İlk kuşak Pİ’lerle ilgili önemli bir endişe de çapraz dirençtir. R155K/T ve
A156S/T/V yer değiştirme mutasyonları hem TVR hem de BOC ile yüksek
düzeyde dirence neden olur ve çoğu NS3 üzerinden etkili Pİ’ler için çapraz
direnç oluşturur (7).
HCV NS3 proteazı hedefleyen TVR ve BOC, genetik bariyeri düşük birinci
kuşak direkt etkili antiviral ilaçlar olarak sınıflandırılmaktadır
.
Bu nedenle tek
başına kullanılamazlar ve mevcut pegINF+RBV tedavisi ile kombine edilme-
leri gerekir
.
Direnç gelişiminde sınıf etkisi söz konusu olduğundan, KHC tedavisinde
bir ilaca karşı direnç gelişmesi, aynı sınıftan diğer ilaçların etkisini de değişik
ölçülerde azaltmaktadır
.
Dirençli mutasyonların hastaların çoğunda (>%85)
ortalama 30 aylık süreden sonra yok olma eğilimi gösterdiği anlaşılmıştır. An-
cak bazı mutasyonlar 3 yıl gibi uzun sürelerle kalıcı olabilmektedir (4.15,26)
.
Proteaz inhibitörleri ile yeniden tedavi stratejileri ile ilgili veriler sınırlıdır. Pİ di-
rençli varyantların yeniden tedavi ile ortaya çıkma riskinden dolayı düşük di-
renç bariyerli Pİ ile pegIFN+RBV kombinasyonu kullanılması tavsiye edilmez.
Tedavi maliyetleri ve yan etkiler dikkate alındığında, ilk kuşak Pİ olan TVR
ve BOC ile üçlü tedavinin risk-yarar oranı standart tedaviden çok da farklı
değildir
.
Aralık 2013 tarihinde genotip 1 ile enfekte hastaların tedavisinde kullanılmak
üzere simeprevir, FDA tarafından onaylanmıştır. Simeprevir, Pİ’lerin ikinci ku-
şağını temsil etmektedir. İkinci kuşak Pİ’ler daha potent etki ve kolay kullanım
pozolojisine sahiptir. Simeprevirin genotip 2, 4, 5 ve 6’ya etkisinin az olmasına
karşılık genotip 1’e etkisi yüksektir. Genotip 3 hastalarında Pİ’lere dirençten so-
rumlu D168Q polimorfizminden dolayı simeprevir, genotip 3 hastalarda etkisiz-
dir. Simeprevir ile tedavi başarısızlığı ve relaps NS3 kısmının 80, 122, 155 veya
168. pozisyonlarındaki mutasyonlarla ilişkilidir. Ancak mutasyonların dağılımın-
da alttip 1a ve 1b arasında da önemli farklılıklar vardır (28,29).
Direnç profili iyileştirilmiş, çoğu gelişme aşamasındaki yeni ikinci kuşak
Pİ’lerle ilgili çalışmalar devam etmektedir (grazoprevir, ABT-450 gibi). Grazop-
Antiviral Direnç
